Загрузка...
Категории:

Загрузка...

На правах рукописи

Загрузка...
Поиск по сайту:


Скачать 458.44 Kb.
Дата13.03.2012
Размер458.44 Kb.
ТипАвтореферат
Содержание
Официальные оппоненты
Ведущая организация
Ученый секретарь
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИЛ-1β - интерлейкин-1 бета
КМ - кишечная метаплазия НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты СОЖ - слизистая оболочка желудка
ЯБ - язвенная болезнь
Helicobacter pylori (Hp)
Цель исследования
Задачи исследования
Нelicobacter pylori
Нelicobacter pylori
Научная новизна исследования
Практическая значимость исследования
Нelicobacter pylori
Публикации по теме диссертации
Содержание работы
Helicobacter pylori.
Результаты исследований
Нр-позитивных больных ЯБЖ было повторно определено содержание медиаторов иммунного ответа в сыворотке крови. У остальных Нр
Нelicobacter pylori
...
Полное содержание
Подобный материал:


На правах рукописи


Тарасова Екатерина Сергеевна




ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА, АССОЦИИРОВАННАЯ С HELICOBACTER PYLORI ПРИ НАЛИЧИИ КИШЕЧНОЙ МЕТАПЛАЗИИ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ


14.00.05 – внутренние болезни


А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва – 2007


Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н. Бурденко


Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Ардашев Вячеслав Николаевич

доктор медицинских наук Волчек Игорь Анатольевич

^ Официальные оппоненты:


доктор медицинских наук, профессор Фурсов Андрей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Сапроненков Петр Михайлович


^ Ведущая организация: 3 Центральный военный клинический госпиталь имени А.А. Вишневского


Защита состоится « » _________ 2007г. в __14__ часов на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н. Бурденко по адресу: 105229, г. Москва, Госпитальная площадь, д. 3.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко.


Автореферат разослан « » 2007г.


^ Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Скворцов С.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Нр - Helicobacter pylori
^

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ-1β - интерлейкин-1 бета


ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИЛ-12 - интерлейкин-12
^

КМ - кишечная метаплазия

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СГДЯ - симптоматические гастродуоденальные язвы

ФНО-α - фактор некроза опухолей-альфа

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

^

ЯБ - язвенная болезнь


ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

ЯЖ - язва желудка


Общая характеристика работы

Актуальность темы

В настоящее время язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) продолжает оставаться наиболее распространенным заболеванием у человека. Среди взрослого населения развитых стран регистрируется у 7-10%. (Успенский В.М., 1982, 1986; Ивашкин В.Т., 2004; Blaser M.J., 2005). Заболевание развивается обычно в наиболее работоспособном возрасте, а его рецидивы, которые возникают в большинстве случаев 1-2 раза в год, приводят, как правило, к временной утрате трудоспособности на срок до 4-8 недель (Калинин А.В., 1999, 2004). Все это свидетельствует о серьезном социально-экономическом значении данной патологии.

В современной концепции патогенеза язвенной болезни желудка отводится важная роль ^ Helicobacter pylori (Hp), со­стоянию местного и системного иммунитета, определяющих в значительной мере противомикробную резистентность организма и течение репаративных про­цессов (Сапроненков П.М., 1987, 2003; Uemura N., Okamoto S., Yamamoto S., 2006). Однако эти вопросы остаются до сих пор наименее изучен­ными. Мало используются возможности современных технологий, основанных на определении медиаторов иммунного ответа (цитокинов), сведения о цитокиновом статусе больных ЯБ немногочисленны и противоречивы (Arakawa T. et al., 2003, Lindholm C. et al., 2005), что затрудняет представление о направленности иммунологических процессов и развитии дисрегенераторных нарушений - кишечной метаплазии (Козлов В.А.,1997, 2004).

На сегодняшний день нельзя выявить какой-либо один или несколько прогностических критериев развития КМ. По нашему мнению изучение цитокинового профиля позволяет с большой долей вероятности раскрыть взаимосвязь иммунного воспаления с КМ. Анализ состояния системного иммунитета представляется актуальным не только для уточнения механизмов развития ЯБ, но и для разработки критериев прогноза ее течения. В отечественной литературе имеются лишь единичные работы, в которых фрагментарно исследовались иммунологические процессы у больных Нelicobacter pylori – ассоциированной язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией.

Таким образом, актуальность настоящего исследования определяется необходимостью углубленного изучения механизма нарушения иммунологических и репаративных процессов в слизистой оболочке желудка, поскольку последние лежат в основе канцерогенеза у больных ЯБЖ.

Цель и задачи настоящего исследования направлены на восполнение существующих пробелов в изучении этой проблемы.
^

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности течения Нelicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни желудка с кишечной метаплазией.

^

Задачи исследования


  1. Изучить частоту встречаемости различных видов кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у больных Нelicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка.

  2. Выяснить особенности влияния кишечной метаплазии на течение язвенной болезни желудка у Нelicobacter pylori –позитивных пациентов.

  3. Исследовать цитокиновый профиль (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α) в сыворотке крови у больных ^ Нelicobacter pylori – ассоциированной язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией в стадии обострения заболевания.

  4. Изучить динамику цитокинового профиля под влиянием проводимого лечения у больных ^ Нelicobacter pylori – ассоциированной язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией.

  5. По результатам проведенного исследования обосновать целесообразность использования методов исследования цитокинового профиля в сыворотке крови у больных с Нelicobacter pylori- ассоциированной язвенной болезнью с кишечной метаплазией.
^

Научная новизна исследования

В динамике пятилетнего наблюдения определена частота встречаемости кишечной метаплазии у больных Нelicobacter pylori- ассоциированной язвенной болезнью желудка. Кишечная метаплазия выявлена у 43,6% Нр-позитивных больных язвенной болезнью желудка, из них в 10,6% случаев наблюдалось развитие рака желудка.
Выявлено, что у Helicobacter pylori - позитивных больных язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией концентрации цитокинов многократно превышают содержание соответствующих показателей как у больных без кишечной метаплазии, так и в контрольной группе. Наиболее высокие концентрации цитокинов наблюдаются у пациентов с толстокишечной метаплазией. При этом отмечена корреляция стабильно высоких цитокиновых профилей (несмотря на проведенную эрадикацию) с клиническими показателями: возрастом, длительностью «язвенного» анамнеза, характером течения заболевания.

Установлено, что у пациентов без кишечной метаплазии после проведенного лечения концентрации цитокинов практически нормализовались. Цитокиновый профиль в сыворотке крови пациентов с кишечной метаплазией, особенно с толстокишечной метаплазией практически не изменился.

Развитие кишечной метаплазии является следствием глубоких, по сравнению с обычной язвой изменений иммунологических функций с формированием самоподдерживающихся порочных кругов (аутоиммунитет), предрасполагающих к развитию рака желудка.
Результаты исследования положены в основу разработки клинико-лабораторных и морфологических критериев формирования групп риска развития рака желудка у больных Нelicobacter pylori -ассоциированной язвенной болезнью желудка.
^
Практическая значимость исследования

Исследование динамики содержания цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4. ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α) в сыворотке крови у больных ^ Нelicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка в фазе обострения и ремиссии заболевания позволяет определить выраженность иммунного воспаления и более глубоко оценить эффективность лечения.

Стабильно высокие показатели цитокинов несмотря на проводимое лечение (эрадикацию, зарубцевавшуюся язву), свидетельствуют о нарушении локального иммунитета, тесно связанного с репаративными процессами, о возможном развитии рака. Вероятность последнего повышается при наличии у больных Нelicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка кишечной метаплазии.

Внедрение в практику многопрофильного лечебного учреждения определения цитокинового профиля в сыворотке крови у больных язвенной болезнью позволяет индивидуализировать тактику лечения и методику динамического наблюдения, способствует более ранней диагностике предраковых состояний и направленности канцерогенеза.

Основные положения выносимые на защиту:

1. У больных Hp-язвенной болезнью желудка развитие кишечной метаплазии есть следствие более глубоких, по сравнению с обычной язвой изменений иммунологических процессов. Наличие кишечной метаплазии определяет более высокие концентрации цитокинов в сыворотке крови, следовательно, более выраженным воспалением. Последняя закономерность как тенденция наблюдается у пациентов с толстокишечной метаплазией.

2. Наличие у больных толстокишечной метаплазии ассоциируется с более тяжелым течением заболевания, выраженной тенденцией к малигнизации по сравнению с пациентами у которых выявляется тонкокишечной метаплазией.

3. Изучение динамики цитокинового профиля в сыворотке крови у больных язвенной болезнью желудка позволяет с большой долей вероятности прогнозировать благоприятное течение заболевания.
Апробация и публикация материалов работы

Первичная экспертиза диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Главного Военного Клинического Госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко 20 февраля 2007г.
^

Публикации по теме диссертации


По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ в центральных изданиях.

Внедрение результатов исследования

Метод определения медиаторов иммунного ответа (цитокинов) в сыворотке крови у больных ЯБЖ внедрен в практику гастроэнтерологических отделений Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко и Городской клинической больницы № 29 г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекциях и семинарах на кафедре гастроэнтерологии и военно-полевой терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, включая 11 рисунков и 13 таблиц. Содержит введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, главы с описанием собственных данных, заключение, выводы и указатель литературы. В указателе литературы приведены 171 источник литературы, из которых 66 отечественных и 105 зарубежных.

^ Содержание работы

Материалы и методы исследования.

В течение 5 лет (2002 - 2007гг.) в лечебных отделениях Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко и в консультативно-диагностическом центре Городской клинической больницы № 29 г. Москвы наблюдалось 195 больных с гастродуоденальными язвами. Пациенты были обследованы и проведен анализ причин возникновения язв.

Из 195 больных у 172 (88,2%) была диагностирована язвенная болезнь желудка и у 23 (11,8%) больных диагностированы симптоматические гастродуоденальные язвы (СГДЯ).

Среди 172 (88,2%) пациентов с ЯБЖ у 94(48,2%) выявлен ^ Helicobacter pylori. У 78 (40%) пациентов инфекция отсутствовала. У этих больных заболевание протекало «доброкачественно» - болевой и диспептический синдромы были слабо выражены и не рецидивировали в течение года после стационарного лечения (рис. 1).




Рис.1 Структура обследованных больных

Для настоящего исследования использован целенаправленный отбор больных ЯБЖ инфицированных Нр. 94 Нр - позитивных пациента (в дальнейшем приняты за 100%) составили группу исследования. Из них у 41 (43,6%) пациента выявлена и оценена по Сиднейской классификации Хьюстенского пересмотра кишечная метаплазия. Они составили первую группу наблюдения. Больные ЯБЖ без кишечной метаплазии – 53 (56,4%) человека составили соответственно вторую группу наблюдения. Третью, контрольную группу составили 15 кардиологических больных без признаков патологии желудка, в программу обследования которых входила эзофагогастродуоденоскопия (мужчины, средний возраст 57,4 + 5,2).

В сформированных группах изучались данные анамнеза пациентов (когда впервые выявлена ЯБЖ, наличие осложнений, частота и продолжительность рецидивов), характер течения настоящего рецидива (выраженность болевого и диспептического синдромов, сроки рубцевания язвенного дефекта). Так же нами учитывалось наличие у пациентов сопутствующих заболеваний, патогенетическое влияние которых на течение ЯБЖ по данным литературы достоверно доказано.

Средний возраст пациентов первой группы составил 67,7 + 5,5 лет, во второй группе 44,5 + 3,2 лет (р< 0,01). Различие в возрасте было высоко достоверным. Обе группы наблюдения составили мужчины.

В процессе исследования было установлено, что с увеличением возраста частота кишечной метаплазии нарастает и достигает максимума в 60 лет и старше. До 40 лет случаев кишечной метаплазии не наблюдалось. Выявлена достоверная связь развития кишечной метаплазии у больных с длительным «язвенным» анамнезом – 6-10 лет и более. У пациентов с непродолжительным (до 5лет) «язвенным» анамнезом КМ не наблюдалась. Сопутствующие заболевания чаще наблюдались у больных с КМ, из них у 24 по два и более заболевания.

При сравнении клинических данных в обеих группах Нр-позитивных больных ЯБЖ в стадии обострения в зависимости от наличия КМ в 2,2 раза реже наблюдалась отягощенная наследственность у пациентов первой группы. Сведения об отягощенной наследственности получены со слов больных и, следовательно, должны рассматриваться критически, особенно у лиц пожилого и старческого возраста. В тоже время у больных первой группы по данным расспроса и медицинской документации значительно чаще отмечались такие факторы риска, как прием ульцерогенных препаратов (НПВП) (в 5,8 раза), злоупотребление алкоголем (в 3,5 раза). Курение одинаково часто наблюдалось в обеих группах больных. Наиболее часто определялась 0(1) группа крови: в первой группе наблюдения - 22,3%, во второй – 21,3 %. Пациенты с болевым синдромом и бессимптомно протекающей ЯБЖ одинаково часто встречались в обеих группах. При сравнении клинической симптоматики значительно чаще отмечался диспептический синдром у больных первой группы (в 2,6 раза). У этой же категории больных в 6,6 раза чаще наблюдались рецидивы заболевания по сравнению с больными второй группы, не имевших КМ. Особо важным фактом, вытекающим из оценки клинической картины ЯБЖ в зависимости от наличия КМ, является высоко достоверное выявление развития рака у пациентов первой группы. Во второй группе ни в одном случаи рак не диагностирован (см. табл. 1).

Таким образом, пациенты первой группы достоверно различались с пациентами второй группы по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, длительности «язвенного» анамнеза. У пациентов первой группы достоверно чаще наблюдались рецидивы заболевания и развитие рака.

Сбор анамнеза и физикальные исследования проводились в полном соответствии с классическими представлениями пропедевтики внутренних болезней.

Таблица 1.

Клиническая характеристика Нр-позитивных больных ЯБЖ в стадии обострения в зависимости от наличия КМ

Параметры

1 группа

2 группа

n

%

n

%

Отягощенная наследственность

6*

6,4

13

13,8

Прием ульцерогенных препаратов

23*

24,5

4

4,3

Курение

37

39,4

45

47.9

Алкоголь

14*

14,9

4

4,3

Группа крови:

0 (1)

21

22,3

20

21,3

А (2)

8

8,5

18

19,1

В (3)

12

12,8

14

14,9

АВ (4)

0

0

1

1,1

Характер течения болезни:

редко рецидивирующая

8

8,5

48

51,1

часто рецидивирующая

33*

35,1

5

5,3

Болевой синдром

23

24,57

38

40,4

Диспептический синдром

18*

19,1

7

7,4

Бессимптомное течение

18

19,1

15

15,95

Развитие кровотечения

5

5,3

8

8,5

Выявлен рак

11*

11,7

0

0

Примечание:

* - наиболее выраженные различия между показателями 1-ой и 2-ой групп больных.

Проводимое обследование включало общепринятые лабораторно- инструментальные методы исследования. Хромогастроскопия с прицельной биопсией проводилась с использованием эндоскопов OLYMPUS GIF - Q20, GIF - Q30. Макроскопически оценивался объем КМ по методике Л.И. Аруина (1996г).

В процессе эндоскопического исследования проводилась прицельная биопсия из зоны КМ при ее наличии, и из слизистой оболочки тела, антрального отдела желудка, края язвенного дефекта, периульцерозной зоны и интактной зоны. Биоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине по Лилли в течение 24 часов, затем проводили по спиртам возрастающей концентрации и заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином-эозином, ставили ШИК-реакцию, что позволило выполнить обзорную и морфометрическую оценку препаратов. При оценке морфологического состояния слизистой оболочки желудка использовался гистологический раздел Сиднейской классификации хронического гастрита Хьюстенского пересмотра (1994г.).

С целью определения инфицированности Нр применяли цитологический и гистологический методы. В цитологическом мазке-отпечатке выполненном по методике Папиенгейма в модификации Романовского констатировалось наличие инфекции Нр. Количественная оценка обсемененности СОЖ, оценка расположения Нр относительно покровно-ямочного эпителия и морфологическая верификация диагноза, а также визуальная диагностика кокковых форм Нр осуществлялась гистологическим методом. Были использовали гистологические препараты после окраски по Романовскому-Гимзе. С этой целью получали два биоптата (один из антрального отдела, один из тела желудка) до проведения эрадикации Нр и три биоптата (двух из антрального отдела и одного из тела желудка) после проведения эрадикации. Цитологическое и гистологическое исследования выполнялись патологоанатомическим отделением Центральной патологоанатомической лаборатории МО РФ и патологоанатомическим отделением ГКБ №29.

Для исследования синтеза цитокинов в сыворотки крови проводилось взятие крови натощак из локтевой вены. Исследование проводили дважды: в стадию обострения заболевания (до начала лечения) и в стадию ремиссии, после рубцевания язвенного дефекта (через 4-10 нед). Полученные данные сравнивали с результатами исследования, полученными от кардиологических больных без признаков патологии ЖКТ с интактной слизистой оболочкой тела и антрального отдела желудка. Продукцию цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α) в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), применяя в качестве индикаторного фермента пероксидазу хрена, с использованием тест-систем производства «Bender MedSystems» (Австрия).

Содержание цитокина в исследуемой жидкости определяется по стандартной кривой, исходя из известной степени поглощения света. Для повышения точности результатов рекомендуется проведения ELISA в парных ячейках. За истинное значение концентрации цитокина принимается большее. Исследования выполнены совместно с институтом иммунотерапии имени профессора В.И. Говалло под руководством доктора медицинских наук Волчека И.А..

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ «Statisticа 5.5 A». Для определения значимости различий между средними величинами применяли t–критерий Стьюдента. Различия считались значимыми при уровне вероятности р < 0,05.

^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

При изучении гистологических препаратов у 41(43,6%) больного с КМ у 27 (28,7%) диагностирована тонкокишечная метаплазия и у 14(14,9%) толстокишечная. В процессе пятилетнего наблюдения (2001-2006 г.г.) у 1(1,06%) пациента с тонкокишечной метаплазией и 10(10,6%) пациентов с толстокишечной диагностирован рак желудка.

В целом, КМ чаще встречалась в антральном отделе 38 очагов (79%), в теле желудка 10 (21% ). Представленные данные изображены на рисунке 2.




Рис.2. Локализация и количество очагов

кишечной метаплазии в желудке


У наблюдаемых пациентов с кишечной метаплазией течение ЯБЖ характеризовалось пестротой клинической картины: от полного отсутствия жалоб до выраженного болевого и диспептического синдромов. Выделены следующие клинические синдромы:

- типичный «язвенный» болевой синдром, возникающий через 1,5-2 часа после еды, а также с наличием голодных или ночных болей, с локализацией в эпигастрии и справа от срединной линии – 7 (17,1%) больных;

- диспептический синдром: умеренные боли и ощущение дискомфорта (тяжесть, переполнение) в эпигастрии ближе к срединной линии после приема пищи; раннее насыщение и чувство переполнения, вздутие в эпигастральной области, тошнота, отрыжка, иногда возникновение рвоты, запоры – 5 (12,2%) больных;

- бессимптомное течение: обострение ЯБЖ выявлялось при профилактической ЭГДС – 13 (31,7%) больных.

- сочетание болевого и диспептического синдромов диагностировано у

16 (39%) больных.

У Нр – позитивных пациентов ЯБЖ с тонкокишечной и толстокишечной метаплазией практически одинаково часто встречались все выше выделенные клинические синдромы заболевания (табл. 2).

Таблица 2.

Синдромологическая характеристика Нр-позитивных больных ЯБЖ в зависимости от вида кишечной метаплазии

Ведущие синдромы

Вид метаплазии

Тонкокишечная

Толстокишечная

n

%

n

%

Болевой

4

9,8

3

7,3

Диспептический

3

7,3

2

4,9

Бессимптомное течение

9

21,9

4

9,8

Сочетанный

(болевой + диспептический)

11

26,8

5

12,2

Всего

27

65,8

14

34,2


При сравнении клинической картины Нр-позитивных больных ЯБЖ в зависимости от вида КМ выявлен ряд достоверных различий (табл.3). Толстокишечная метаплазия наблюдалась у лиц старше 60 лет и с длительностью «язвенного» анамнеза более 10 лет.

Таблица 3.

Клиническая характеристика Нр-позитивных больных ЯБЖ в стадии обострения в зависимости от вида КМ.


Клиническая характеристика

Тонкокишечная метаплазия

Толстокишечная метаплазия

n =27

%

n =14

%

Возраст, годы:

41-50

8

19,5

-

-

51-60

12

29,3

-

-

больше 60

7

17,1

14

34,1

Длительность «язвенного» анамнеза, лет:

6-10

18

43,9

-

-

больше 10

9

21,9

14

34,1

Отягощенная наследственность

3

7,3

3

7,3

Прием ульцерогенных препаратов

14

34.1

9

21,9

0(1) группа крови

12

29,3

9

21,9

Курение

23

56,1

14

34,1

Алкоголь

8

19,5

6

14,6

Характер течения:

легкое

(редко рецидивирующее, реже 1 раза в год)


11


26,8


-


-

средней тяжести

(рецидивирующее, 1-2 рецидива в течение года)


13


31,7


6


14,6

тяжелое

(3 и более рецидивов в год или непрерывно рецидивирующее)


3



7,3


8


19.5

Развитие кровотечения

3

7,3

2

4,8

Диагностирован рак

1

2,4

10

24,4

Сроки рубцевания (недели):

6 -8недель

25

61

-




более 8 недель

1

2,4

4

9,8


У больных с толстокишечной метаплазией не наблюдалось легкого течения заболевания и рубцевания язвы в оптимальные сроки (6-8 нед.), значительно чаще (2,7 раза) заболевание протекало тяжело 8(19,5%), по сравнению с пациентами с тонкокишечной метаплазией 3(7,3%); чаще диагностирован рак 10(24,4%), а у пациентов с тонкокишечной метаплазией 1(2,4%).

В группе пациентов с тонкокишечной метаплазией заболевание протекало в легкой форме (26,8%) или имело среднюю степень тяжести (31,7%). Рубцевание язвы, как правило, происходило в оптимальные сроки 6-8 недель (26 случаев из 27). По анамнестическим данным (отягощенная наследственность, прием ульцерогенных преператов, курение, алкоголь) достоверных различий не выявлено в зависимости от типа КМ. Группа крови 0(1) одинаково часто встречалась при обоих видах кишечной метаплазии.

С целью выяснения взаимосвязи содержания медиаторов иммунного ответа (провоспалительных и противовоспалительного цитокинов) в сыворотке крови и КМ был проведен сравнительный анализ полученных данных (табл. 4).

Таблица 4.

Содержание цитокинов в сыворотке крови

у Нр-позитивных больных ЯБЖ в стадии обострения в зависимости от наличия КМ

Группы

пациентов

ИЛ-1β

пг/мл

ИЛ-2

пг/мл

ИЛ-4

пг/мл

ИЛ-6

пг/мл

ИЛ-8

пг/мл

ИЛ-12

пг/мл

ФНО-α

пг/мл

Норма

(n=15)

23,4±13,1

13,8±2,6

23,2± 10,4

12,5±10,2

12,3±9,5

62,8±18,3

6,56±5,5

1 группа

(n=41)

267,2 ± 23,2*#

205,2±87,4*

41,2 ±7,3

134,3±55,9*

157,2±74,5*

183,4±47,4*

6,5± 18,7*

2 группа

(n= 53)

1 58,3 ± 43,2*

34,1± 63,8*

34,2± 5,2

64,7±19,3*

99,4 ±42,2*

157,4±39,7*

43,4±13,5*

Примечание:

*- статистически достоверные отличия (р<0,05) по сравнению с нормой

# - статистически достоверные отличия (р<0,05) между показателями 1,2 групп больных.

У пациентов второй группы (без КМ) в периоде обострения ЯБЖ наблюдалось достоверное, по сравнению с нормой увеличение содержания в сыворотке крови ИЛ-1β (в 6,7 раза), ИЛ-2 (в 9,8 раза), ИЛ-6 (в 5,4 раза), ИЛ-12 (в 2,5 раза), ФНО – α (в 6,6 раза). Наиболее резко увеличивалась концентрация ИЛ-2. В первой группе (с наличием КМ) концентрация всех изучаемых провоспалительных цитокинов была достоверно более резко увеличена по отношению к норме, концентрация ИЛ-1β и по отношению ко второй группе. Особенно высокой была концентрация ИЛ-2, превышала норму в 14,8 раза (см. табл. 4). Уровень противовоспалительного цитокина- ИЛ-4 имел тенденцию к повышению у пациентов, как у пациентов второй группы (без КМ) так и пациентов первой группы (с КМ), однако она была статистически недостоверной.

Представляло интерес изучить цитокиновый профиль у Нр-позитивных больных ЯБЖ в зависимости от вида КМ (табл. 5). В сыворотке крови концентрации цитокинов, как воспалительного, так и противовоспалительного (ИЛ-4) действия в зависимости от вида метаплазии статистически не различались. Это, по-видимому, свидетельствует о недостаточной специфичности метода исследования цитокинового профиля в сыворотке крови. В то же время в обеих группах больных с КМ сохранялись достоверные различия с нормой и, как закономерность определялась чрезвычайно высокая концентрация ИЛ-2.

Таблица 5.

Содержание цитокинов в сыворотке крови

у Нр-позитивных больных ЯБЖ в стадии обострения в зависимости от вида КМ

Группы

пациентов

ИЛ-1β

пг/мл

ИЛ-2

пг/мл

ИЛ-4

пг/мл

ИЛ-6

пг/мл

ИЛ-8

пг/мл

ИЛ-12

пг/мл

ФНО-α

пг/мл

Норма

(n=15)

23,4±13,1

13,8±2,6

23,2±10,4

12,5±10,2

12,3±9,5

62,8±18,3

6,56±5,5

Тонко-

кишечная

(n=27)

252,5±21,8*

197,4±7,5*

39,3±7,2

130,4±54,2*

158,4±70,3*

182,5±47,0*

65,0±17,9*

Толсто-

кишечная

(n=14)

287,3± 35,8*

235,2±107,2*

44,2±7,7

137,2±57,2*

159,0±75,5*

184,2±53,7*

65,9±23,5*

Примечание: * - статистически достоверные отличия (р<0,05) по сравнению с нормой

После окончания курса лечения (фаза ремиссии – через 4-10 нед.) у ^ Нр-позитивных больных ЯБЖ было повторно определено содержание медиаторов иммунного ответа в сыворотке крови. У остальных Нр-позитивных больных после окончания курса лечения (фаза ремиссии – через 4-10 нед.) установлено: во второй группе (без КМ) показатели провоспалительных цитокинов практически нормализовались, исключение составил ИЛ-2, уровень которого оставался выше нормы. Последнее явление мы относим не столько за счет сохраняющихся воспалительных явлений, сколько из-за следовых кооперативных взаимодействий клеток иммунной системы в ответ на сохраняющееся антигенное присутствие (трансформированные рубцовые ткани, влияние медикаментозной терапии, возможно неэффективная эрадикация Нр). Концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-4 была высоко достоверно выше нормы (62,2+ 7,5; 23,2 +10,4 соответственно, р<0,01 ) и достоверно выше по сравнению с больными с КМ (62,2+ 7,5; 39,7+ 6,5, соответственно, р<0,05), что свидетельствовало с учетом клинической картины об активации противовоспалительных иммунологических механизмов защиты организма.

У больных с КМ (1 группа) в стадии ремиссии заболевания наблюдалось тенденция к снижению концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, однако они оставались достоверно выше показателей нормы. (табл. 6). Наряду с этим наблюдалась обратно направленная, статистически недостоверная тенденция в динамике концентрации противовоспалительного ИЛ-4 39,7+ 6,5, 23,2 +10,4 соответственно, р≥0,05).

Таблица 6.

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных ЯБЖ

в стадии ремиссии в зависимости от наличия КМ

Группы

пациентов

ИЛ-1β

пг/мл

ИЛ-2

пг/мл

ИЛ-4

пг/мл

ИЛ-6

пг/мл

ИЛ-8

пг/мл

ИЛ-12

пг/мл

ФНО-α

пг/мл

Норма (n=15)

23,4±13,1

13,8±2,6

23,2±10,4

12,5±10,2

2,3±9,5

62,8±18,3

6,56±5,5

1 группа

(n=30)

86,0±25,5*

102,5±40,5*

39,7±6,5

52,3±15,2*

45,8±13,3*

104,4±10,0*

22,9±5,2*

2 группа

(n= 53)

37,5±17,8

60,2±22,3*

62,2±7,5*#

24,7±12,8

30,4±14,0

77,2±20,2

10,5±4,8

Примечание:

*- статистически достоверные отличия (р<0,05) по сравнению с нормой

# - статистически достоверные отличия (р<0,05) по сравнению с аналогичным показателем в группе без метаплазии

Изучить динамику цитокинового профиля в фазе ремиссии в зависимости от вида КМ, в связи с малочисленностью группы больных с толстокишечной метаплазией (10 пациентов с диагностированным раком были исключены из дальнейшего исследования) не представлялось возможным.

С целью выяснения роли Нр в формировании цитокинового профиля у больных с КМ представляло интерес сравнить уровни цитокинов в фазу обострения и ремиссии, когда завершена эрадикация инфекционного агента. В фазу обострения наблюдалось достоверное повышение всех провоспалительных цитокинов по сравнению с нормой. В фазе ремиссии отмечалось достоверное снижение по сравнению с фазой обострения только лишь ИЛ-1β и ФНО-α, но при этом их уровни по-прежнему достоверно превышали показатели нормы. Остальные провоспалительные цитокины (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) имели в фазу ремиссии недостоверную тенденцию к снижению и, так же оставались достоверно высокими по сравнению с нормой. В отличие от провоспалительных цитокинов содержание в крови естественного ингибитора воспаления ИЛ-4 у больных с КМ не претерпевало достоверных изменений как в фазу обострения, так и в фазу ремиссии по сравнению с нормой. Эти факты позволяют предполагать, что дисбаланс медиаторов иммунного ответа в крови не связан с наличием Нр, а обусловлен, по-видимому, продолжающимся иммунным (аутоиммунным) воспалением. Полученные данные свидетельствуют о сохраняющейся у больных с КМ даже после окончания медикаментозного лечения иммунопатологической реакции (табл. 7).

Таблица 7.

Динамика цитокинов в сыворотке крови у больных ЯБЖ с наличием КМ

в фазе обострения и ремиссии

Интерлейкины,

пг/мл

Норма

(n=15)

Фаза обострения

(n=41)

Фаза ремиссии

(n=30)

ИЛ-1β

23,4 ± 13,1

267,2 ± 23,2*#

86,0 ± 25,5*

ИЛ-2

13,8 ± 2,6

205,2 ± 87,4*

102.5 ± 40,5*

ИЛ-4

23,2 ± 10,4

41,2 ± 7,3

39,7 ± 6,5

ИЛ-6

12,5 ± 10,2

134,3 ± 55,9*

52,3 ± 15,2*

ИЛ-8

12,3 ± 9,5

157,2 ± 74,5*

45,8 ±13,3*

ИЛ-12

62,8 ± 18,3

183,4 ± 47,4*

104,4 ± 10,0*

ФНО-α

6,56 ± 5,5

65,5 ± 18,7*#

22,9 ± 5,2*

Примечание:

*- статистически достоверные отличия (р<0,05) по сравнению с нормой

# - статистически достоверные отличия (р<0,05) между показателями в фазе обострения и ремиссии



Рис. 3 Динамика цитокинов в сыворотке крови у больных ЯБЖ с наличием КМ в фазе обострения и ремиссии

Таким образом, очевидно, что развитие КМ есть следствие более глубоких, по сравнению с обычной язвой изменений иммунологических функций с формированием самоподдерживающихся порочных кругов (аутоиммунитет).

Нарушения иммунологического гомеостаза, обусловленные длительным антигенным воздействием, и проявляющиеся в виде дисбаланса цитокинов и появления аутоиммунитета могут быть одним из наиболее важных механизмов развития кишечной метаплазии на фоне ЯБЖ.

Связь персистенции Нр и кишечной метаплазии при ЯБЖ – это, вероятно, связь хронической инфекции и хронического воспаления, приводящего в результате к нарушению пролиферативных процессов в ткани и дефекту регенерации. Поскольку при этом очевидно имеет место общебиологический процесс нарушения регенераторных функций ткани в ответ на хроническое воспаление, вызванное чужеродным возбудителем, Нр следует рассматривать как частный, хотя наиболее частый, случай такого возбудителя.

Учитывая общеизвестные механизмы воспаления, в том числе его пролиферативной фазы, не исключено, что подобные реакции могут возникать в ответ на постоянное воздействие не только и не столько собственно микроорганизма, но и просто чужеродного антигена, в том числе и собственных видоизмененных антигенов. Кроме того, хроническое воспаление может поддерживаться аутоиммунитетом.

Кишечная метаплазия – вариант общебиологического процесса приспособляемости при длительном воздействии чужеродного антигена. Возникающее при этом хроническое воспаление проявляется в виде значительных морфологических сдвигов, отражаю­щих процессы адаптации и компенсации в условиях патологии. Этот общий для всех групп людей процесс различается в зависимости от возраста, давности заболевания (инфицирования), наличия генетической предрасположенности, возможно других факторов эндо- и/или экзогенной природы.

В настоящее время нельзя выявить какого-либо одного или несколько критериев для прогноза развития кишечной метаплазии. Изучение цитокинового профиля в сыворотке крови можно рассматривать, как скрининговый метод выявления больных с не разрешившимся воспалительным процессом (представляющих собой группу риска по развитию частых рецидивов и рака желудка).

Результаты исследования подтверждают литературные данные о том, что Нр, выступая как повреждающий фактор, очевидно, лишь запускает цикл цитопатогенных реакций, направление и исход которых определяется иными, более многофакторными молекулярными и клеточными механизмами. По-видимому, последние являются благоприятным фоном для развития КМ.

Данные факты подтверждают точку зрения ряда исследователей, о том, что лечение ЯБЖ, особенно при развитии метапластических изменений, не может ограничиваться только традиционными мерами и подразумевает разработку методов иммунотерапии для воздействия на клеточный метаболизм. Наличие КМ, особенно толстокишечной, у больных ЯБЖ сопряжено с высоким риском развития рака, что диктует необходимость пересмотра существующих схем диспансеризации, контрольных эндоскопических исследований


ВЫВОДЫ

1. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка относится к частым дисрегенераторным нарушениям эпителия, сопровождающим течение язвенной болезни и встречается в 43,6% случаев. Кишечная метаплазия чаще встречалась в антральном отделе - 79%, в теле желудка – 21%.

2. Наличие кишечной метаплазии у больных ^ Нelicobacter pylori -ассоциированной язвенной болезнью желудка, по сравнению с больными без кишечной метаплазии ассоциировалось с длительным «язвенным» анамнезом (6-10 лет и более), часто рецидивирующим течением заболевания (в 35% случаев), более выраженным диспептическим синдромом (19,1%). Толстокишечная метаплазия явилась в 24,4% источником развития рака. До 40 лет случаев кишечной метаплазии не наблюдалось, а с увеличением возраста частота ее нарастала и достигала максимума после 60 лет.

3. В период обострения заболевания наблюдалось повышение уровня всех медиаторов иммунного ответа у пациентов обоих групп. В группе с кишечной метаплазией концентрация всех изучаемых провоспалительных цитокинов была достоверно более резко увеличена по отношению к норме. В сыворотке крови в зависимости от вида кишечной метаплазии концентрации цитокинов достоверно не различались.

4. Под влиянием лечения у больных ^ Нelicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью без кишечной метаплазии нормализуется баланс содержания медиаторов иммунного ответа (провоспалительных и противовоспалительных цитокинов) в сыворотке крови. Нормализация цитокиновых профилей наблюдалась у больных с благоприятным течением заболевания. При наличии кишечной метаплазии, несмотря на проводимое лечение (через 4-10 нед), сохранялся дисбаланс цитокинов: достоверно не снижались уровни провоспалительных цитокинов и достоверно не повышался уровень противовоспалительного цитокина (ИЛ-4), что свидетельствовало о сохранении хронического иммунного воспаления, как предиктора не благоприятного течения заболевания.

5. Изучение цитокинового профиля в сыворотке крови можно рассматривать, как скрининговый метод выявления больных с не разрешившимся воспалительным процессом (представляющих собой группу риска по развитию частых рецидивов и рака желудка).

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с Helicobacter pylori – ассоциированной язвенной болезнью желудка старше 40 лет и длительностью язвенной болезни 6 лет и более показано параллельно с морфологическим изучением биоптата определение цитокинового профиля (уровня провоспалительных - ИЛ-1ß, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и противовоспалительного цитокина ИЛ-4) в сыворотке крови. Исследование целесообразно проводить в стадии обострения до начала лечения и после завершения эрадикационной терапии и заживления язвенного дефекта.

2. При выявлении кишечной метаплазии у больных ^ Helicobacter pylori – ассоциированной язвенной болезнью желудка необходимо обязательно повторить исследование цитокинового профиля в сыворотке крови после заживления язвенного дефекта для контроля эффективности лечения.

3. Нормализация показателей цитокинового профиля в сыворотке крови у больных ^ Helicobacter pylori – ассоциированной язвенной болезнью желудка после успешной эрадикации и при отсутствии кишечной метаплазии свидетельствуют о стабильности входа в ремиссию и более благоприятном прогнозе течения заболевания. Данный пациент в дальнейшем подлежит диспансерному наблюдению как больной с хронической формой язвенной болезни.

4. При наличии дисбаланса уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, в сыворотке крови после эрадикации и заживления язвенного дефекта, больного необходимо включить в группу диспансерного наблюдения не только по язвенной болезни, но и в группу пациентов с высоким риском развития рака желудка.

^ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности цитокинового профиля у Н.рylori положительных больных ЯБЖ с явлением кишечной метаплазии слизистой желудка и без нее (Коломоец А.Н., Волчек И.А., Тарасова Е.С., Русейкин В.М.) // Материалы 12-ой Российской гастроэнтерологической Недели, Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – Москва. – 2006. – Т. ХVI.- №5. – с.26.

2. Влияние кишечной метаплазии на особенности клинического течения Нр-ассоциированной язвенной болезни желудка (Коломоец А.Н., Тарасова Е.С.) // Материалы 12-ой Российской гастроэнтерологической Недели, Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – Москва. – 2006. – Т. ХVI.- №5. – с.27.

3. Оценка цитокинового профиля у больных Hp-ассоциированной язвенной болезнью желудка в зависимости от наличия кишечной метаплазии в стадии обострения заболевания (Коломоец. А.Н., Тарасова Е.С.) // Материалы 12-ой Российской гастроэнтерологической Недели, Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – Москва. – 2006. – Т. ХVI.- №5. – с.27.

4. Оценка распространения и прогностического значения кишечной метаплазии при ЯБЖ у Н.рylori-положительных больных в разных возрастных группах (Коломоец А.Н., Тарасова Е.С., Логинов А.Ф.) // Материалы 12-ой Российской гастроэнтерологической Недели, Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – Москва. – 2006. – Т. ХVI.- №5. – с.27.

5. Динамика цитокинового профиля у больных Нр-ассоциированной язвенной болезнью желудка в зависимости от наличия кишечной метаплазии в фазе ремиссии (Коломоец А.Н., Тарасова Е.С., Русейкин В.М.) // Материалы 12-ой Российской гастроэнтерологической Недели, Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – Москва. – 2006. – Т. ХVI.- №5. – с.27.

6. Оценка роли Hp в формировании цитокинового профиля у больных Hp-ассоциированной язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией (Коломоец А.Н., Тарасова Е.С., Русейкин В.М.) // Материалы 12-ой Российской гастроэнтерологической Недели, Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – Москва. – 2006. – Т. ХVI.- №5. – с.28.

7. Особенности клинического течения Hp-ассоциированной язвенной болезни желудка с кишечной метаплазией (Тарасова Е.С.) // Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России – Москва. – 2006. – с. 62.

8. Особенности клинического течения Hp-ассоциированной язвенной болезни желудка в зависимости от вида кишечной метаплазии (Тарасова Е.С.) // Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России – Москва. – 2006. – с. 63.

9. Оценка цитокинового профиля у больных Hp-ассоциированной язвенной болезнью желудка в зависимости от наличия кишечной метаплазии в стадии обострения заболевания (Тарасова Е.С., Коломоец А.Н.) // Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России – Москва. – 2006. – с. 63.

10. Динамика цитокинового профиля у больных Hp-ассоциированной язвенной болезнью желудка в зависимости от наличия кишечной метаплазии в фазе ремиссии (Тарасова Е.С., Коломоец А.Н.) // Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России – Москва. – 2006. – с. 64.

11. Оценка роли Helicobacter pylori в формировании цитокинового профиля у больных Hp-ассоциированной язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией (Тарасова Е.С., Коломоец А.Н.) // Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России – Москва. – 2006. – с. 64.

12. Особенности влияния кишечной метаплазии на течение Hp-ассоциированной язвенной болезни желудка (Тарасова Е.С., Коломоец А.Н., Пысенко М.А., Агафонова С.Ю.) // Научно-практическая конференция «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь»: Тезисы докладов. - Москва. – 2006. – с. 135.

13. Особенности течения Hp-ассоциированной язвенной болезни желудка у больных с тонко- и толстокишечной метаплазией (Тарасова Е.С., Коломоец А.Н., Пысенко М.А., Агафонова С.Ю.) // Научно-практическая конференция «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь»: Тезисы докладов. - Москва. – 2006. – с. 136.

14. Оценка цитокинового профиля у больных с Hp-ассоциированной язвенной болезнью желудка в зависимости от наличия в стадии обострения заболевания (Тарасова Е.С., Коломоец А.Н., Пысенко М.А., Агафонова С.Ю.) // Научно-практическая конференция «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь»: Тезисы докладов. - Москва. – 2006. – с. 136.

15. Клинические особенности течения Helicobacter pylori – ассоциированной язвенной болезни желудка с кишечной метаплазией (Тарасова Е.С., Пысенко М.А.) // Военно-медицинский журнал. – Москва. – 2007. - № 2. – с.57-58.


Тарасова Екатерина Сергеевна




ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА, АССОЦИИРОВАННАЯ С HELICOBACTER PYLORI ПРИ НАЛИЧИИ КИШЕЧНОЙ МЕТАПЛАЗИИ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ


А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Подписано в печать


Скачать, 637.26kb.
Поиск по сайту:

Добавить текст на свой сайт
Загрузка...


База данных защищена авторским правом ©ДуГендокс 2000-2014
При копировании материала укажите ссылку
наши контакты
DoGendocs.ru
Рейтинг@Mail.ru